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肾移植受者的感染，需要根据移植后时间、免疫状态、临床影像学特征等预判高危感染病原体。宏基因组二代测序（mNGS）可协助混合感染、机会性感染、罕见感染病原体检出，需早期取样精准、病情变化动态复查。临床医师也需结合其他检查结果综合判断mNGS检出病原体是感染亦或定植，必要时需多学科讨论。东部战区总医院李喆等报道了1例肾移植术后近期反复感染患者的诊疗经过，其中mNGS在协助混合感染、机会性感染、罕见感染病原体的检出中发挥了重要作用，为及时调整抗感染治疗方案提供了帮助，最终患者也取得了较好的结局。文章刊登于《医学研究与战创伤救治》2024年第7期，现摘录相关内容以供学习参考。
【病例介绍】
（一）第一阶段病史
54岁男性患者，既往慢性肾功能不全病史10年，3年前开始规律血液透析，5个月前于外院行肾移植术，术后醋酸泼尼松、麦考酚钠肠溶片、他克莫司抗排斥，血肌酐240μmol/L，本次因“发热伴胸闷20d”入院。
患者20d前出现发热。胸部CT见两肺间质性炎症，弥漫磨砂玻璃样病变（GGO），动脉血气提示I型呼吸衰竭，气管插管后行机械通气，停抗排斥药，予复方磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）、卡泊芬净、更昔洛韦、哌拉西林他唑巴坦抗感染。外周血mNGS：人巨细胞病毒（CMV）（序列数212）。肺泡灌洗液（BALF)mNGS：耶氏肺孢子菌（PJ）（序列数33173）、CMV（序列数74）。期间无尿，予连续性肾替代治疗（CRRT），复查胸部CT感染较前进展，血液真菌（1-3)-β-D葡聚糖检测（G试验）345.67pg/mL，加两性霉素B胆固醇硫酸脂复合物。
10d前高热伴寒战，降钙素原＞100ng/mL，改为亚胺培南。血培养见屎肠球菌，加万古霉素。复查BALF mNGS：纹带帮状杆菌（序列数15）、屎肠球菌（序列数10）、木糖氧化无色杆菌（序列数5）、PJ（序列数230）。仍间断发热，不能摆脱呼吸机，需血管活性药物升压，转我科。
查动脉血气：吸入氧浓度80%、二氧化碳分压35mmHg、氧分压110mmHg;C反应蛋白（CRP）267.3mg/L；降钙素原（PCT) 6.6μg/L、乳酸脱氢酶（LDH)397U/L、白蛋白34.7g/L；CD4+T 65个/μL；真菌G试验＞1000pg/mL、血液真菌半乳甘露聚糖检测（GM试验）0.15；抗CMV抗体IgG阳性、IgM阴性。
（二）第一阶段临床诊疗
继续机械通气、CRRT，予万古霉素、卡泊芬净、TMP-SMZ、比阿培南抗感染，甲泼尼龙80mg,1次/d。复查血液mNGS：PJ（序列数10）、巨细胞病毒（序列数2），停万古霉素。经治疗氧合指数升至300mmHg，过渡为高流量氧疗。
入院13d后再次发热，氧合指数低至146mmHg，复查BALF mNGS：PJ（序列数1），屎肠球菌（序列数13769），纹带棒状杆菌（序列数321692），人疱疹病毒7型（序列数2006）。停卡泊芬净、比阿培南，改为利奈唑胺，TMP-SMZ及甲泼尼龙减量，后未再发热。
入院28d后改为鼻导管吸氧，尿量逐步恢复，摆脱透析。
入院47d后出院，复查CRP 3.3mg/L、PCT 0.214μg/L、CD4+T 379个/μL、血肌酐282.2μmol/L。继续口服醋酸泼尼松、TMP-SMZ。
（三）第二阶段病史
患者出院后恢复抗排斥药物，2月后左侧中上腹阵发隐痛伴发热，头孢他啶治疗1周无好转，再次转入我科。
查CRP 184.5mg/L；PCT 0.696μg/L、血肌酐400.7μmol/L、CD4+T 115个/μL、真菌G试验139.93pg/mL、真菌GM试验0.37、BALF真菌GM试验0.11；CT：左肺上叶尖后段球型高密度影（28mm×25mm），病灶内见小空洞，脾低密度影；MR：脾内见两处团片状异常信号影；外周血mNGS：未检出病原微生物；BALF mNGS：屎肠球菌（序列数2128）、纹带棒状杆菌（序列数832）、副流感嗜血杆菌（序列数364）、嗜麦芽窄食单胞菌（序列数3）、皮疽诺卡菌（序列数2）、烟曲霉（序列数2）、人类疱疹病毒7型（序列数6）。
（四）第二阶段临床诊疗
患者入院后予TMP-SMZ、比阿培南、利奈唑胺、伏立康唑抗感染，体温恢复正常，腹痛消退。期间血小板、血红蛋白下降，停利奈唑胺，改为达托霉素。入院23d后恢复他克莫司，入院29d后出院，继续口服伏立康唑、TMP-SMZ。
（五）病情随访
出院16个月后，患者目前肾功能稳定，血肌酐283μmol/L，复查CT肺大疱及左侧肺脓肿均吸收，脾仍有低密度病灶。
【病例讨论】
（一）肾脏科李喆主治医师：
中年男性患者，移植肾功能延迟恢复；肾移植后5个月肺部感染，快速进展至呼吸衰竭，机械通气，CT两肺间质性炎症，弥漫GGO；血液真菌G试验阳性，淋巴细胞计数减低，无粒缺，无低球蛋白血症。
第一阶段感染病因鉴别如下：
耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）常见临床表现为呼吸窘迫、发热、干咳。临床诊断需符合血液LDH升高、真菌G试验阳性、CT见以肺门为中心的对称性弥漫性GGO。确诊需要对诱导痰或BALF进行细胞学染色或免疫荧光染色后在显微镜下检测到PJ。血液和BALF的mNGS结果可区分PJ的定殖和感染。本例患者符合PJP诊断。
人群中CMV感染率较高，感染后CMV主要在潜伏于巨噬细胞和单核细胞。当感染、炎症、免疫抑制时触发潜伏CMV再激活。CMV与PJ感染时间重叠，临床及影像学表现相似。该患者CMV-IgM阴性，并非新发病毒感染，考虑内源性病毒再激活，故CMV肺炎可能性不大。
呼吸机相关性肺炎（VAP）常见病原体分布及耐药特征随地域、医院等级、患者人群及暴露于抗生素的情况不同而异，且随时间而改变。该患者感染初期血液、BALF mNGS未见VAP相关病原体。治疗期间再次发热，炎症指标反跳，入院2周后复查BALF mNGS见纹带帮状杆菌、屎肠球菌、木糖氧化无色杆菌序列，调整抗生素后感染病情好转，符合VAP诊断。
（二）肾脏科王杨主治医师：
患者肾移植后9个月出现播散性感染，CT左肺上叶球形病灶，脾低密度病灶。
第二阶段感染病因鉴别如下：
诺卡菌最主要的传播途径是呼吸道，肺是最常见感染部位，可播散感染。结节性或空洞性肺部病变或脑部病变应考虑该诊断，需及时获得适当的样本进行培养和活检，与微生物室人员沟通，延长培养时间，提高检出率。该患者出现肺脓肿和脾脓肿，BALF mNGS可见皮疽诺卡菌序列，诺卡菌病确诊。
肾移植术后早期侵袭性肺曲霉病（IPA）的危险因素是急性排斥反应、移植肾功能延迟恢复、慢阻肺、其他病原体的血流感染，而晚期IPA的危险因素是免疫抑制剂调整。IPA确诊需无菌术下取得标本的病理和培养结果，确诊困难，主要依赖参考宿主因素、临床表现、微生物证据制定的临床诊断标准。该患者血液、BALF GM均为阴性，痰及BLAF培养未找到曲霉菌，故未达到IPA的临床诊断标准，BALF mNGS的烟曲霉序列考虑定殖可能。
（三）呼吸与危重症医学科袁冬梅副主任医师：
感染是肾移植的常见并发症。根据肾移植后的时间分为移植后早期感染、免疫抑制高峰期感染和迟发性感染。移植供体和受体状况是影响肾移植受者感染时间的主要因素。移植后早期感染是指发生在移植后第1个月内的感染，通常与医疗保健相关，尤其要警惕术前隐匿、术后爆发的受体源性感染和通过移植器官及血液传播给受体的供体源性感染。免疫抑制高峰期感染通常是机会性感染或从受体潜在感染中重新激活的病原体。迟发性感染大多数是社区获得性的，但当移植肾功能恶化，强化抗排斥治疗后，该阶段仍存在机会性感染可能。该患者在肾移植后5个月出现PJ感染，9个月出现皮疽诺卡菌感染，符合免疫抑制高峰期感染的特征。
（四）重症医学科李刚副主任医师：
常规微生物学检测体液采样要求高、部分标本难以获取，病原体载量少、培养周期长的微生物检测效率低。经验性抗生素治疗造成假阴性，导致很多感染患者无法明确病原体，延误治疗。近年来mNGS因其无偏倚、广覆盖、无需先证的优势在免疫缺陷患者的感染诊断中展现了良好的检测效率。该患者感染的大部分病原体未能通过体液培养明确，依靠mNGS快速确诊混合感染，精准治疗，预后良好。
但需要注意以下两点：其一，感染初期该患者血液mNGS未找到PJ和诺卡菌，均仅能从BALF中明确，故“送检mNGS要优先直接从感染部位的体液或组织中进行采集，当病情危重或不能耐受有创操作时才考虑送检血液mNGS”。其二，治疗期间该患者感染病情变化时，复查BALF mNGS找到新发感染病原体。mNGS的临床应用，需要早期取样精准、病情变化时动态复查。
（五）肾脏科李世军主任医师：
肾移植受者感染的治疗，在参考经典教科书和最新指南外，需要结合其自身特点，制定更适合的方案。
PJP的治疗首选TMP-SMZ，重症可联用棘白菌素类药物。
糖皮质激素在中重度人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的PJP中疗效确切，但在非HIV-PJP患者中证据相对有限。荟萃分析显示呼吸衰竭的非HIV-PJP患者，使用糖皮质激素可以改善预后，但若未经选择全部患者均使用，可能会增加死亡率。本例患者转入我科后加用了甲泼尼龙，后续根据炎症指标和淋巴细胞变化动态调整剂量，减轻肺部及全身炎症反应、缓解肺纤维化、改善呼吸窘迫，避免了PJP导致的多发肺大疱进一步出现气压伤。
CMV血症是否需要早期抗病毒治疗，目前存在争议，在创伤和脓毒症的重症患者中发现更昔洛韦可减少CMV再激活率，但并未降低死亡率。该患者转入我科后未予抗病毒治疗，预后良好。
TMP-SMZ是诺卡菌感染的一线治疗方案，播散性或严重的诺卡菌病早期应使用至少两种抗生素治疗。虽然国外指南认为TMP-SMZ可以预防器官移植后的诺卡菌感染，但该患者PJP好转出院时维持TMP-SMZ口服，后续仍感染了诺卡菌，其他个案报道也发现接受低剂量TMP-SMZ预防PJP的移植受者仍感染诺卡菌的情况，提示在器官移植受者中，使用低剂量TMP-SMZ并不能预防诺卡菌感染。
以器官移植为代表的非粒缺IPA预后较粒缺IPA患者更差。对ICU的死亡患者进行尸检发现IPA漏诊较多。即使在缺乏宿主危险因素的情况下，重症患者的曲霉定殖对预后仍有影响。故国内外指南均建议未达IPA确诊和临床诊断标准，但存在宿主因素的高危患者，可视为拟诊或未确定IPA，进行诊断驱动治疗，避免延误病情。该患者达拟诊标准，加用伏立康唑抢先治疗，避免了在PJ、诺卡菌之后的第三重感染。
（六）结语
综上所述，在接诊感染的肾移植受者时，首先需根据器官移植术后时间、免疫抑制状态、临床及影像学特征等预判高危感染病原体进行经验治疗；其次可利用mNGS协助寻找混合感染、机会性感染、罕见感染病原体，送检标本注意早期取样精准、病情变化时动态复查。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：李喆,朱淑华,王杨,许书添,李世军.宏基因组二代测序协助诊疗肾移植受者混合感染的分析[J].医学研究与战创伤救治,2024,37(07):758-761.
【链接】
宏基因组二代测序在实体器官移植感染防控中的应用
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89943
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