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抗体介导的排斥反应（AMR）是影响移植肾远期存活的最主要原因之一。一项多中心队列研究显示，近60%的移植肾晚期失功源于抗体介导的损伤。慢性活动性抗体介导排斥反应（caAMR）是后期AMR中最为常见的一种病理类型，因其发病机制复杂，尚无有效的治疗方法，且诊断时患者常伴随移植肾功能进行性下降，预后极差。目前，国内外报道中有关caAMR的治疗方案并不统一，如血浆置换+静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗、硼替佐米、托珠单抗、贝拉西普等，但治疗效果并不理想。糖皮质激素作为器官移植术后免疫抑制治疗的基础用药，其对天然免疫与适应性免疫均有抑制作用。理论上，激素冲击治疗亦应可用于caAMR的治疗。天津市第一中心医院纳入40例肾移植术后caAMR患者，观察了激素冲击治疗caAMR的效果，结果表明，激素冲击治疗肾移植术后caAMR可延缓移植肾功能减退，延长移植肾存活时间，尤其对于合并急性肾损伤指标升高的患者效果更明显。现摘录相关内容以供学习参考。
一、临床资料
选择2012年12月～2022年12月天津市第一中心医院肾移植科住院行移植肾穿刺活检的患者进入研究。随访终点为2023年7月31日或移植肾失功。
入组标准：患者年龄＞18岁；符合Banff 2019版caAMR诊断标准；活检后随访时间≥6个月。
排除标准：多器官联合移植、多次肾移植、双肾肾移植患者；ABO血型不相容肾移植患者；肾穿病理提示复发或新生肾小球肾炎患者。
共纳入40例患者。40例患者中，单纯激素冲击治疗12例，单纯血浆置换+IVIG治疗3例，单纯美罗华治疗1例，激素冲击治疗+血浆置换+IVIG治疗2例，激素冲击治疗+血浆置换+IVIG+美罗华治疗3例，激素冲击治疗+美罗华治疗1例，血浆置换+IVIG+美罗华治疗4例，未行激素冲击、血浆置换+IVIG或美罗华治疗14例。
激素冲击治疗为每日静脉应用甲泼尼龙500mg、连续应用3d。
二、分组
（一）将未接受血浆置换+IVIG、美罗华治疗的患者26例根据是否仅接受激素冲击治疗，分为单纯激素治疗组12例与非激素治疗组14例。
单纯激素治疗组患者确诊caAMR术后中位时长为43个月，免疫维持方案以他克莫司（FK506，占58.3%）+霉酚酸（MPA，占83.3%）为主，术后出现新发供者特异性抗体（dnDSA）者8例（66.7%）；
非激素治疗组患者确诊caAMR术后中位时长为50个月，免疫维持方案以FK506（占78.6%)+MPA（占92.9%）为主，术后出现dnDSA者10例（71.4%）。
两组临床基线资料比较见表1，单纯激素治疗组间质炎评分高于非激素治疗组的评分（P<0.05）。
（二）将接受血浆置换+IVIG或美罗华治疗的患者14例根据是否同时接受激素冲击治疗分为激素联合治疗组6例与其他治疗组8例。
激素联合治疗组患者确诊caAMR术后中位时长为64个月，免疫维持方案以环孢霉素（CsA，占66.7%)+MPA（占83.3%）为主，术后出现dnDSA者5例（83.3%）；
其他治疗组患者确诊caAMR术后中位时长为30个月，免疫维持方案以FK506（占87.5%)+MPA（占75%）为主，术后出现dnDSA者7例（87.5%）。
两组临床基线资料比较见表2。
（三）将纳入研究的所有患者（40例）根据是否接受激素冲击治疗，分为激素治疗组18例与对照组22例。
激素治疗组患者确诊caAMR术后中位时长为44个月，免疫维持方案以FK506（占50%）或CsA（占50%)+MPA（占83.3%）为主，术后出现dnDSA者13例（72.2%）；
对照组患者确诊caAMR术后中位时长为38.5个月，免疫维持方案以FK506（占81.8%)+MPA（占86.4%）为主，术后出现dnDSA者17例（77.3%）。
两组临床基线资料比较见表3，激素治疗组使用他克莫司比例低于对照组，激素治疗组间质炎评分、肾小管炎评分高于对照组（P均<0.05）。
三、结果
（一）单纯激素治疗组与非激素治疗组疗效及移植肾预后比较
单纯激素治疗组治疗后6个月肌酐斜率为-1.79±9.62、eGFR斜率为0.10±1.14、感染性并发症发生率为41.7%、移植肾中位存活时间为27.50(14.25,43.50）个月；非激素治疗组分别为10.16±25.30、-0.96±2.74、7.1%和11.50(4.00,20.25）个月。单纯激素治疗组移植肾中位存活时间长于非激素治疗组（P<0.05）。
（二）激素联合治疗组与其他治疗组疗效及移植肾预后比较
激素联合治疗组治疗后6个月肌酐斜率为-4.84±8.61、eGFR斜率为0.61±1.01、感染性并发症发生率为16.7%、移植肾中位存活时间为25.00(15.75,32.75）个月；其他治疗组分别为13.74±16.94、-0.86±1.99、37.5%和11.50(2.75,23.75）个月。激素联合治疗组治疗后6个月肌酐斜率低于其他治疗组（P<0.05）。两组相比，其余各项差异均无统计学意义（P均>0.05）。
（三）激素治疗组与对照组疗效及移植肾预后比较
激素治疗组治疗后6个月肌酐斜率为-2.80±9.16、eGFR斜率为0.27±1.10、感染性并发症发生率为33.3%、移植肾中位存活时间为26.00(14.75,38.50）个月；对照组分别为11.46±22.25、-0.92±2.44、18.2%和11.50(4.25,20.25）个月。激素治疗组治疗后6个月肌酐斜率低于对照组，eGFR斜率高于对照组，移植肾中位存活时间长于对照组（P均<0.05）。
四、讨论
caAMR起病隐匿，临床表现各异，是影响移植肾远期预后的首要原因，目前学界对其有效治疗方案尚未达成共识。血浆置换+IVIG是最常用的活动性AMR基础治疗方案，可改善短期预后，但远期预后尚不清楚。然而血浆置换+IVIG尚未被证明能改善caAMR患者的预后。利妥昔单抗是一种CD20单克隆抗体，可溶解B淋巴细胞，减少抗体的产生。虽然利妥昔单抗被广泛应用于AMR的预防与治疗，但其治疗AMR的疗效并未被明确提及。硼替佐米是一种针对浆细胞的蛋白酶体抑制剂，其对早期AMR有良好的治疗效果，但治疗caAMR效果并不理想。另有一些单抗药物正用于caAMR的治疗探索，如托珠单抗、贝拉西普等。因临床医师经验、患者经济承受能力及患者具体病情差异等因素影响，我中心采用过多种方法治疗肾移植术后caAMR，如血浆置换+IVIG(12/40）、美罗华（9/40）、激素冲击治疗（18/40）等，但结果差强人意。caAMR治疗方法的多样性、治疗效果的不确定性，都促使着临床医生探究更为行之有效的治疗方案。
研究发现，适应性免疫与天然免疫在caAMR发病中发挥了重要作用。dnDSA（新生供者特异性抗体）是caAMR发生的独立危险因素。dnDSA的产生机制则包括B淋巴细胞活化、滤泡辅助性T淋巴细胞活化、T、B淋巴细胞相互作用及浆细胞分泌抗体等。天然免疫细胞NK细胞可通过补体非依赖途径参与AMR的发生发展。巨噬细胞可在被内皮细胞募集后发生促炎M1极化，进而产生iNOS促进内皮细胞损伤和肾小管毒性，从而参与AMR的发生。糖皮质激素作为器官移植术后免疫抑制治疗的基本用药，在器官移植治疗发展史中占据无可替代的地位。糖皮质激素既可通过抑制抗原递呈细胞的功能和巨噬细胞吞噬功能，降低单核—巨噬细胞系统消除颗粒或细胞的作用，从而抑制天然免疫系统；又可促进淋巴细胞溶解，以致淋巴结、脾及胸腺中淋巴细胞耗竭，尤其是辅助性T淋巴细胞、浆细胞，从而影响适应性免疫系统。基于糖皮质激素的作用机理，激素冲击治疗是目前公认的移植肾急性排斥反应的一线治疗方案。结合caAMR的发病机制，理论上，激素冲击治疗同样可用于caAMR的治疗。
国内外有关肾移植术后AMR防治专家共识中提到，后期AMR常合并TCMR，可予以激素冲击治疗。但单独激素冲击治疗用于肾移植术后caAMR的效果尚无文献报道。有报道称，糖皮质激素冲击联合IVIG治疗可显著提高肾移植术后caAMR患者的eGFR，减少蛋白尿。既往文献报道，在没有治疗的情况下，发生caAMR的移植肾中位存活时间为12个月。给予糖皮质激素冲击联合IVIG治疗则可将移植肾中位存活时间延长至24个月。本研究收集了caAMR患者的资料，为明确激素冲击治疗的作用，在排除接受血浆置换+IVIG、美罗华治疗的患者后，将其分为单纯激素治疗组与非激素治疗组。我们发现，单纯激素治疗组肾急性损伤指标间质炎评分高于非激素治疗组，经激素冲击治疗后，单纯激素治疗组移植肾累积存活率显著提高。虽然两组在移植肾功能疗效评价指标上差异无统计学意义，但单纯激素治疗组患者治疗6个月血肌酐呈下降趋势、eGFR呈升高趋势，延缓了移植肾功能减退。在综合评价中，通过对激素治疗组与对照组的分析，我们同样发现，激素治疗组肾急性损伤指标间质炎评分与肾小管炎评分高于对照组，移植肾功能疗效评价指标肌酐斜率与eGFR斜率较对照组改善明显，移植肾累积存活率也得到显著提高。这些结果与既往文献报道一致，表明激素冲击治疗可减轻肾急性损伤，延缓移植肾功能减退，延长移植肾存活时间。
关于IVIG联合美罗华治疗对caAMR患者eGFR、蛋白尿及供者特异性抗体（DSA）的影响，目前结论不一。有研究表明，IVIG联合美罗华可能对微血管损伤程度高的患者有益，如肾小球炎评分≥2分或微血管炎评分≥4分的患者。相反，微血管损伤评分低的患者不太容易从这一治疗中获益。有学者发现，血浆置换+IVIG联合美罗华在caAMR患者中的应用，也并未对移植肾存活率、蛋白尿及DSA产生积极有益的影响。本研究为探究激素冲击治疗在其他治疗以外的作用，将接受血浆置换+IVIG或美罗华治疗的患者分为激素联合治疗组与其他治疗组。对比分析发现，两组急性损伤指标无差异，同时微血管炎症评分均较低；治疗后，两组移植肾功能的疗效评价指标与移植肾累积存活率也未见明显差异。根据这一结果，我们推测，激素冲击治疗对caAMR的有效性可能与急性肾损伤指标水平有关。通过多次分组分析，我们发现，在移植肾发生caAMR的早期阶段，即血红蛋白尚处于正常水平或略低于正常水平时，同时伴有组织学上肾间质炎、肾小管炎等急性损伤指标升高时，激素冲击治疗可在对急性损伤控制的基础上，延缓移植肾功能减退，延长移植肾存活时间。
综上所述，caAMR发病率高，发病机制复杂，尚无公认有效的治疗方案。本研究通过对caAMR患者治疗方案进行不同分组分析，发现激素冲击治疗肾移植术后caAMR可延缓移植肾功能减退，延长移植肾存活时间，尤其对于合并急性肾损伤指标升高的患者效果更明显。
本研究仍有以下局限性：本研究为单中心、小样本回顾性研究；DSA检测方法在研究时间段内发生了转变，治疗后部分患者DSA数据缺失，未能分析DSA对研究结果的影响；治疗方案中没有使用抗人胸腺细胞免疫球蛋白（ATG）的治疗数据，未能对比分析激素冲击治疗与ATG治疗对caAMR预后影响的差异。以上研究结论尚需大样本、前瞻性研究进一步验证。
本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：魏江浩,窦古枫,王振,冯钢,赵杰.肾移植术后慢性活动性抗体介导排斥反应的激素冲击治疗效果分析[J].山东医药,2024,64(32):16-21.
【链接】
移植肾慢性活动性抗体介导排斥反应的研究进展
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89896
《肾脏移植排斥反应临床诊疗指南（2023版）》41条推荐意见概览
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89775
抗体介导排斥反应的精准诊疗
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89654
非HLA抗体相关肾移植排斥反应的研究进展
http://yizhiwang.org.cn/forum.php?mod=viewthread&tid=89889
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