依洛尤单抗注射液致肾移植后慢性肾脏病患者急性肾损伤1例

大光

　　新型降脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9i）可降低LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）50%～70%，明显减少主要不良心血管事件。依洛尤单抗注射液为全球首款PCSK9i，是一种全人源单克隆抗体，2015年获批上市，临床用于成人ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）或成人及12岁以上青少年纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗，以降低LDL-C的水平。北京医院2025年报告1例肾移植后慢性肾脏病3期患者应用依洛尤单抗注射液致急性肾损伤，为该不良反应首次报道。现摘录相关内容以供学习参考。

【患者资料】
　　患者，男，58岁。因“肾移植术后36月、血肌酐持续升高4月余”于2023年8月28日来诊。
　　入院后查体：血压126/73mmHg，体温正常，皮肤未见潮红、皮疹、结节，双下肢无浮肿，浅表淋巴结未触及，心、肺查体无异常发现，右下腹部可见手术瘢痕。
　　患者长期用药包括阿司匹林肠溶片、富马酸比索洛尔片、非洛地平缓释片、沙库巴曲缬沙坦钠片、盐酸曲美他嗪缓释片、非布司他胶囊、环硅酸锆钠散；以上药物近1年持续稳定用药，药物剂量无调整。
　　同时完善以下检查：
　　尿常规显示蛋白及白细胞均阴性，尿潜血中量，尿相差红细胞为皱缩、环形、球形，较前无明显改变；尿N-乙酰B-D氨基葡萄糖苷酶/肌酐1.75U/g.CRE（参考值：0～16U/g.CRE)。
　　血常规显示血红蛋白轻度下降，最低为100g/L，白细胞总数、噬酸粒细胞计数及比例均正常，血小板正常；
　　血肌酸激酶、尿酸、C-反应蛋白、补体C3、补体C4、免疫球蛋白A、免疫球蛋白G及免疫球蛋白M均正常；
　　他克莫司谷值浓度5.0ng/mL、西罗莫司谷值浓度波动在4.51ng/mL。
　　B超显示移植肾为重复肾，大小形态较前次（2022年11月17日）无明显变化；移植肾动脉未见狭窄表现。
　　患者36个月前（2021年2月8日）因慢性肾衰竭，维持性血液透析行同种异体肾移植术。术后规律口服抗排斥药物。近1年来用药方案为甲泼尼松龙片4mg/d、麦考酚钠肠溶片1440mg/d、他克莫司胶囊2mg/d（监测血药浓度谷值波动在4.6～5.0ng/mL）、西罗莫司片1mg/d（监测血药浓度谷值波动在3.03～3.92ng/mL）。
　　近1年化验情况如下：
　　尿红细胞每HP 15～30个，变形红细胞为主，较前无明显变化；
　　血肌酐波动于129～148μmol/L（参考值：59～104μmol/L）、eGFR 52.3～44.3mL/(min·m2)、血钾4.8～5.7mmol/L（参考值：3.5～5.3mmol/L）、血红蛋白117～122g/L（参考值：115～150g/L）。
　　4月余前（2023年4月12日）因LDL-C为2.1mmol/L，就诊于心内科门诊，停用阿托伐他汀钙片20mg/d及依折麦布片10mg/d，同期改用依洛尤单抗注射液（Evolocumab)140mg皮下注射（sc）。至本次就诊前实际用药共5支，给药时间分别为2023年4月12日、4月26日、5月24日、6月24日及8月2日。开始用药后血肌酐由用药前144μmol/L(2023年3月20日）逐渐升高至218μmol/L(2023年8月28日），同期LDL-C由2.1mmol/L降至0.31mmol/L。患者否认乏力、皮肤瘙痒、关节疼痛等不适，无尿量减少，否认排尿困难、尿色变化。食欲可，大便正常，体重无明显改变。
　　既往史：高血压病、2型糖尿病、冠心病、陈旧性心肌梗死、冠状动脉植入支架2枚（2019年）、血脂异常、痛风病史。

【诊疗、随访情况】
　　考虑患者急性肾损伤原因很可能与应用依洛尤单抗注射液相关，嘱停用该药，因血脂控制达标，暂不加用其他调脂药物。
　　末次用药后54d(2023年9月25日）血肌酐为156μmol/L、LDL-C 0.6mmol/L；末次用药后89d查血肌酐158μmol/L保持稳定、总胆固醇3.46mmol/L、总甘油三酯3.46mmol/L、LDL-C 1.51mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇1.53mmol/L，血红蛋白升高至104g/L，其余化验无特殊。停用该药54d后血肌酐逐渐下降至156μmol/L，继续随访肾功能稳定。

【国内外文献分析】
　　依洛尤单抗注射液整体耐受性较好，出现频次较高的不良事件主要为注射部位反应、胃肠炎、鼻咽炎以及肌痛等。近年对其是否造成神经感知功能障碍、影响糖代谢稳态相关有争议。对中国知网、万方数据、维普网、中华医学会、PubMed和OVID数据库2014年1月1日至2023年10月31日国内外公开发表的文献进行检索，检索结果未查见依洛尤单抗注射液相关文章，仅筛选出3例涉及PCSK9i类药物病例报道。由此显示慢性肾脏病（CKD）患者可能是依洛尤单抗相关急性肾损伤的易感人群，患者肾脏病理表现多为急性肾小管损伤，及时停药后肾功能多数能够恢复。依洛尤单抗体内消除并不通过肝脏或肾脏的代谢途径，与其他药物相互作用较少，有报道显示依洛尤单抗联合高强度他汀类降脂药，其Cmax及AUC大约会降低20%、但并不具有临床意义。但高强度他汀类降脂药会增加急性肾损伤风险，因此联合使用两类药物可能存在较高的急性肾损伤风险。关于与抗排异药物相互作用方面，重点检索了他克莫司/环孢素，均未见相关文献。

【讨论】
　　（一）依洛尤单抗注射液与急性肾损伤的关联性分析
　　本例患者为中年男性，异体肾移植状态，因冠心病需强化血脂控制，遵说明书给予依洛尤单抗注射液每次140mg，每2～4周SC 1次，共使用5次。用药后4周开始发现血肌酐升高，之后4个月血肌酐逐渐升高，停用该药后54d血肌酐恢复，用药过程中无摄入量不足、呕吐腹泻、血压降低，无尿量减少，无感染及超敏反应表现，未应用造影剂，血肌酸激酶未见升高，他克莫司浓度正常且稳定，其他合并用药在发生不良反应之后均未停用，且药品的种类及剂量无改变，未见肾盂扩张等尿路梗阻表现，肾动脉未见明显狭窄，因此临床可排除其他药物导致急性肾损伤因素。结合依洛尤单抗注射液单次给药后中位达峰时间（3～4d）、消除半衰期（11～17d）均较长，与本例患者用药后血肌酐升高及停药后血肌酐下降变化的时间线基本符合，与既往病例资料类似，因此考虑该患者急性肾损伤很可能与应用依洛尤单抗注射液相关。
　　（二）依洛尤单抗注射液导致肾移植患者急性肾损伤机制
　　本患者急性肾损伤的机制尚不清楚。既往文献报道PCSK9i（阿利西尤单抗和实验性药物SPC5001）相关急性肾损伤患者，肾活检病理显示存在急性肾小管损伤。本例患者无明显尿量减少、无蛋白尿、血尿无明显加重、停药后54d血肌酐明显恢复，因此不能除外急性肾小管损伤。另外，依洛尤单抗注射液为蛋白质药物，存在免疫原性可能。以往报道显示，极少数应用依洛尤单抗患者产生抗药抗体，应用PCSK9i类药物患者血清中检测存在中和性抗体，这些抗体的产生和存在对于临床应答、安全性影响以及长期后果尚属未知。本例患者由于临床检测条件所限未能检测中和抗体，是否存在免疫反应影响无法确定。患者因肾移植应用免疫抑制剂治疗，整个过程中未调整免疫抑制治疗方案。

【小结】
　　依洛尤单抗注射液具有靶向性好、降脂显著且耐受性良好的优点而受到广泛关注，单独或联合他汀类降脂药使用，特别适合于对他汀类降脂药不耐受以及强化用药治疗LDL-C仍不达标的患者。本例为首次报道应用依洛尤单抗注射液后出现急性肾损伤。鉴于PCSK9i使用越来越频繁，临床医生应该关注到此类罕见的不良反应，CKD患者可能为高危人群，为此类患者处方依洛尤单抗时，尤其应谨慎观察患者的血肌酐变化，一旦出现急性肾损伤，应及时停用此药，多数患者肾可够恢复。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：王松岚,孙颖,陈爱群,纪立伟.依洛尤单抗注射液致肾移植后慢性肾脏病患者急性肾损伤1例分析[J].中国药物警戒,2025,22(02):221-223.