新疆某三甲医院成人肾移植患者霉酚酸暴露量的影响因素分析

大光

　　新疆医科大学第一附属医院选取成人肾移植患者166例，分析了霉酚酸（MPA）暴露量的影响因素，现摘录相关内容以供学习参考。

　　一、研究对象
　　以2023年5月至2024年5月于新疆医科大学第一附属医院行肾移植手术或肾移植术后常规随访的患者为研究对象。
　　纳入标准：①首次接受肾移植；②年龄>18岁，男女不限；③术后免疫抑制方案为MPA+他克莫司（TAC）/环孢素（CsA）+类固醇皮质激素三联方案。
　　排除标准：①曾经接受过肾移植或联合移植；②肝功能异常；③发生急性排斥反应或感染；④临床资料严重缺失的患者。
　　免疫抑制方案：肾移植受者于移植术后24h内开始口服MPA类药物，吗替麦考酚酯（MMF）和麦考酚钠肠溶片（EC-MPS）的起始剂量分别为每次0.75～1.0g和540～720mg，每12h一次。
　　本研究共纳入166例成人肾移植患者，其中男性患者131名，占总数的78.9%；女性患者35名，占总数的21.1%。患者的平均年龄为（44.22±10.94）岁，临床资料见表1。
　　根据MPA AUC值将166例患者分为低暴露组（<30mg·h·L-1）、目标暴露组（30～60mg·h·L-1）和高暴露组（>60mg·h·L-1），见表2。服用MPA的肾移植患者MPA AUC在目标范围内的比例为51.2%。



　　二、MPA暴露量的影响因素
　　（一）患者基本临床资料
　　患者性别、民族、年龄、MPA剂型、BMI、移植后时间在不同暴露组之间的差异无统计学意义（P>0.05）（见表3）。
　　（二）实验室检查结果
　　患者的尿酸、白蛋白、谷草转氨酶、谷丙转氨酶、中性粒细胞、白细胞、血小板水平在不同暴露组之间的差异有统计学意义（P<0.05）（见表4）。
　　（三）合并疾病
　　患者合并高血压、糖尿病、肝炎、冠心病在不同暴露组之间的差异无统计学意义（P>0.05）（见表5）。
　　（四）联合用药
　　联合使用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）在不同暴露组之间差异有统计学意义（P<0.05）。联合使用百令胶囊、五酯胶囊、骨化三醇丸、钙通道阻滞剂等在不同暴露组之间无显著差异（P>0.05）（见表6）。





　　三、MPA暴露量影响因素的多元Logistic回归分析
　　多元Logistic回归分析结果显示，以目标暴露组为参考时，患者谷草转氨酶、中性粒细胞水平和ARB用药史是导致MPA低暴露量的因素（P<0.05）；患者的谷草转氨酶、中性粒细胞、白蛋白、白细胞水平和ARB用药史是导致MPA高暴露量的因素（P<0.05）（见表7）。



　　四、讨论
　　（一）肾移植患者MPA暴露量影响因素研究的意义
　　中国血液净化病例信息登记系统的数据显示，我国透析患者逐年增加。我国患者数量庞大，器官移植供给缺口巨大，肾移植患者的远期存活情况仍然不容乐观，移植后期受者的排斥反应和免疫抑制治疗仍是临床面临的重要问题。
　　MPA是基础免疫抑制的重要组成部分，是肾移植受者的首选免疫抑制基础药物之一。尽管MPA在移植领域已有二十多年的应用历史，并得到了相关指南和专家共识的指引，其应用也逐步趋向规范化，然而，治疗效果的达标率依然偏低。不容忽视的是，患者的人口统计学特征、生理与病理因素、合并用药情况、合并疾病以及治疗药物相关的遗传多态性等因素，均对药物治疗效果产生了显著影响。在本研究中，选取了166例规律使用MPA联合TAC或CsA的成人肾移植患者作为研究对象。其中，MPA暴露量达到目标水平的患者仅占51.2%，而高暴露和低暴露的患者则占48.8%。这一数据表明，即便患者按照规定的剂量规律用药，MPA的暴露量也并未能达到理想的水平。
　　因此，有必要探讨MPA暴露量的影响因素，为临床个体化用药的实施提供参考。MPA类药物药代动力学过程复杂、个体差异大和治疗窗较窄，暴露量对于预防肾移植患者的不良反应至关重要。用药时可根据受者个体差异如体重或免疫风险确定起始剂量，结合临床表现或MPA AUC调整剂量以确保MPA达到目标暴露量。本研究在既往报道的基础上，进一步探讨了慢性并发症、用药史、民族、剂型和多种实验室指标对MPA暴露量的影响因素。结果显示，以目标暴露组为参考时，患者谷草转氨酶、中性粒细胞水平和ARB用药史是导致MPA低暴露量的因素；患者的谷草转氨酶、中性粒细胞、白蛋白、白细胞水平和ARB用药史是导致MPA高暴露量的因素。
　　（二）MPA暴露量影响因素及临床意义
　　结果显示，白蛋白浓度是导致MPA高暴露量的因素。在单因素分析中，白蛋白浓度在各暴露组之间存在显著差异，高暴露组患者的白蛋白浓度最高。提示服用MPA时需要密切监测患者白蛋白浓度。有研究表明，白蛋白浓度的变化会导致MPA暴露量发生临床相关的变化，即MPA暴露量随着白蛋白浓度的升高而升高。与参考文献结论一致。白蛋白可以通过与药物结合和影响MPA代谢物的生成和排泄的途径影响MPA的暴露量。因此，在临床实践中，应监测患者的白蛋白浓度，尤其关注高暴露量患者的白蛋白浓度，对于优化MPA药物治疗和减少不良反应具有重要意义。
　　多元Logistic回归分析结果显示谷草转氨酶是导致MPA高暴露量和低暴露量的关键因素。这一发现进一步强调了肝脏功能在MPA代谢过程中的核心作用。谷草转氨酶通常被用作评估肝脏炎症或损伤的生化指标，其活性的增加可能反映肝脏代谢能力的下降。在肾移植患者的治疗背景下，鉴于肝功能状态对MPA暴露量的显著影响，医师可能需要根据患者的肝功能情况，灵活调整MPA的用药剂量。这一措施旨在避免药物暴露量偏离理想范围，从而有效预防可能由药物浓度异常导致的不良反应。
　　此外，研究结果显示，中性粒细胞与白细胞是导致MPA高暴露量的因素。这一发现凸显了血液成分在MPA药代动力学中的潜在重要性。中性粒细胞与白细胞，作为免疫系统的核心组成部分，其水平的变化或可反映患者的免疫状况及炎症程度，进而可能间接调控MPA的代谢与清除速率。具体而言，当免疫系统活性升高时，可能会促进MPA的代谢过程；相反，在免疫抑制状态下，MPA的代谢可能受到抑制，从而导致MPA暴露量升高。因此，在肾移植患者的治疗过程中，应密切关注这些血液参数的变化，以便适时调整MPA的剂量，旨在确保药物疗效的同时，降低可能产生的毒副作用风险。
　　成人肾移植患者常面临高血压、糖尿病、冠心病、肝炎等慢性并发症的困扰，因此需长期服用多种药物进行综合治疗。本研究发现合并多种慢性病并未对MPA的暴露量产生显著影响。然而，值得注意的是，联合使用ARB类药物与MPA低暴露量和高暴露量之间却存在着显著的关联性。ARB类药物在肾移植患者高血压管理中扮演着重要角色，但这类药物可能通过多种机制对MPA的药代动力学产生影响。这一发现对医师在选择适合肾移植患者的抗高血压药物时提出了新要求，即必须充分考虑这些药物对MPA暴露量的潜在影响，以便制订更为科学合理的治疗方案。
　　（三）研究局限性与未来方向
　　本研究仍存在一些局限性，具体体现在以下两个方面：①由于现实条件的限制，未能对患者进行药物代谢相关的基因多态性检测，这导致无法全面评估基因多态性对MPA暴露量的潜在影响。②除了已考察的因素外，MPA的暴露量还受到饮食、环境等多种复杂因素的制约。本研究未能将这些因素纳入考察范围。因此，为了更深入地理解MPA的代谢过程及其影响因素，未来需要纳入更多相关因素，并扩大样本量进行进一步研究。
　　综上所述，对于定期使用MPA的成人肾移植患者而言，谷草转氨酶水平、中性粒细胞数量以及ARB的用药史是导致MPA低暴露量的重要因素；同时，患者的谷草转氨酶水平、中性粒细胞数量、白蛋白含量、白细胞数量以及ARB的用药史也是导致MPA高暴露量的关键因素。通过精确调控这些影响因素，能够更有效地管理肾移植患者的MPA治疗，从而增强治疗效果，降低不良反应的发生率，并最终改善患者的预后状况。这一发现为临床上MPA的合理应用提供了新颖的视角，为药物监测及个体化用药策略的制订提供了科学的参考，可提高肾移植患者治疗的安全性和有效性。

本文仅供学习参考，完整准确内容请查阅原始文献：阿丽耶·拜尔迪,马丽娟,吴洁茹,李牧云,寇玉莲,赵军.新疆某三甲医院成人肾移植患者霉酚酸暴露量的影响因素分析[J].中南药学,2025,23(3):812-818.